同寫意論壇第66期講者：陳挺

2017.10.18

一致性評價后奧美拉唑會剩幾家？

    奧美拉唑腸溶膠囊和腸溶片屬于289目錄品種，需要在2018年底前完成一致性評價的文號分別為74個和9個。 根據IMS的數據，2016年國內口服制劑和注射劑的銷售額分別約為8個億和46個億，屬于臨床治療的一個重要藥物。

    10月16日在南京舉行的同寫意論壇第66期活動中，代表國內工業界的制劑水平的專家們就這一話題展開討論。在一致性評價前，奧美拉唑腸溶制劑可能只有常州四藥采用擠出滾圓這一原研廠家的工藝制備小丸，其他100多個批文多采用丸芯上藥、流化床上藥等。該品種對設備和工藝的要求較高，與會制劑專家們大多不愿接這個品種的一致性評價服務，突顯這個品種在一致性評價過程中的技術風險。BE方面該品種又是高變異，將制劑和BE都走通風險更大。奧美拉唑腸溶膠囊進行參比制劑備案的有53家公司。目前已經進行BE試驗登記的廠家僅山東新時代藥業的奧美拉唑腸溶片一家。這是否意味著，一致性評價過后，奧美拉唑腸溶膠囊100多個文號會所剩無幾！一致性評價過后，奧美拉唑腸溶制劑將步入全新新格局。

奧美拉唑微丸制劑工藝要點分析

陳挺：奧美拉唑微丸膠囊擠出滾圓工藝要點

    該品種上市較早，可能基于生產效率考慮，采用擠出滾圓作為載藥小丸制備工藝，腸溶包衣工藝沒有什么特殊性，該品種的工藝難點主要在于擠出滾圓工藝。在一致性評價前，仿制藥中可能只有常州四藥采用擠出滾圓工藝制備小丸，其他100多個批文多采用丸芯上藥、流化床上藥等。一致性評價后，從風險控制角度考慮，采用與原研一致的擠出滾圓工藝，但難度也隨之出現：處方中有大量的甘露醇，采用擠出滾圓需要保證小丸具有較好的圓整性和脆碎度，以更利于包衣。只要保證載藥小丸的圓整性、脆碎度，它的隔離層及腸溶衣層的包衣與其他拉唑類品種相比，沒有什么特殊性。制備工藝的關鍵點如下：

 （1）小丸的制備方式

擠出

擠出工藝主要有螺桿式擠出和籃式側擠出，原研采用籃式側擠出，主要由于：

 ① 螺桿式擠出的擠出面積較小，擠出容易生熱，而奧美拉唑本身為濕熱不穩定的藥物；

 ② 螺桿式擠出較籃式側擠出，小丸的致密性更高，從藥物釋放的角度考慮選擇。

滾圓

     小丸的圓整性一定要好，長寬比一般要小于2，最好小于1.5。因為小長條太多，不光包衣的均一性會受到影響，在膠囊填充是填充量也會受到影響，特別是10mg規格產品。

     一定要有良好質量的載藥小丸，才能為后續包衣工藝創造良好的基礎。圓整度、脆碎度一定要好，否則在隔離層包衣過程會產生微丸磨損、破碎的現象，導致后續包衣問題的出現。

（2）小丸粒徑控制

     平均粒徑與粒徑分布，兩個概念都要加以考慮，小丸粒徑的大小決定表面積大小，繼而對包衣膜厚度產生影響。小丸粒徑分布影響批內的包衣均勻性，粒徑大小不同，形成的衣膜厚度不同。粒徑小的小丸，形成的衣膜較薄，因此耐酸性較差。

（3）小丸的水分控制

     從干燥步驟一定要保證載藥小丸水分盡量小，一般情況小于1%。

（4）包衣工藝的控制

     隔離層包衣：一定要保證在小丸的表面形成一個足夠厚度的隔離層，不能有缺陷，因為腸溶包衣液是酸性的，一旦有缺陷或小丸破碎，導致藥物暴露出來，接觸到腸溶包衣液會發生變性（變紅）。腸溶包衣：從熱力學角度，需關注干燥效率與噴液效率之間的平衡。干燥效率主要與溫度、風量、濕度等因素相關。動力學角度：合適的空氣分配底板，合適的進風量使小丸能在包衣區域（Wurster柱內側）快速通過，在下降時（Wurster柱外側）保持良好的流化狀態，一定不能有死角。

     霧化效果，噴槍若出現脈沖現象，會對其成膜質量產生不利影響。噴槍類型與生產效率有關，可尋求供應商進行改進。

（5）其他關鍵點

 ① 參比制劑批間釋放度差異較大，最好選定某一固定批次，進行釋放度擬合與BE試驗，避免因為參比的批間差異導致方向性改變。

 ② API來源不同，穩定性情況也不盡相同。

 ③ 拉唑類藥物的餐后BE比較難做，基于BE考慮，建議在進行體外溶出時也要關注在pH5.0介質中溶出，如果難以耐受pH5.0，餐后BE風險則會較高。